Эндрю был младшим ребёнком в семье Ньюэлла Конверса и Каролины Уайетов. Учился дома из-за отвратительного здоровья. Рано начал отрисовывать, обучался живописи у отца. Историю искусства Уайет изучал без помощи других.
1-ая индивидуальная выставка акварелей Эндрю Уайета свершилась в Нью-Йорке в 1937 году, когда ему было 20 лет. Все работы, выставленные на ней, были достаточно стремительно распроданы. Сначала собственной карьеры Уайет также малость занимался иллюстрированием книжек, как его отец, но скоро закончил это.
В 1940 году Уайет женился на Бетси Джеймс. В 1943 году у супругов родился отпрыск Николас, а ещё через три года появился на свет 2-ой ребёнок Джеймс (Джейми). В 1945 году Уайет растерял отца (тот умер в катастрофе). Приблизительно в это время совсем сформировался реалистический стиль Уайета.
В 1948 году Уайет написал свою самую известную картину, «Мир Кристины» на ферме семейства Ольсен в штате Мэн. На картине изображена Кристина Ольсен. В течение всего следующего времени Уайет попеременно жил в Пенсильвании и Мэне, фактически не покидая восточное побережье США. Стиль художника фактически не изменялся, хотя с течением времени картины Уайета становились более символическими, уходя в сторону волшебного реализма.