Родился в городке Неаполь. Отец, Франческо Сантафеде, был художником. 1-ые художественные способности получил у отца. Стажировался в мастерской неаполитанского художника Франческо Курии (1538—1608 / 1610), потом у Марко даль Пино (1525 — ок. 1587).
С художником Марко Пино выполнил заказ в церкви Сан Джованни деи Фьорентино в Неаполе. Начинал работать в стилистике маньеризма. Потом в произведениях художника появились реалистические тенденции и началась эволюция в сторону реализма.
Фабрицио Сантафеде стремительно захватил авторитет в художественных кругах в Неаполе и имел мастерскую. Алтарные и другие религиозные картины художника ещё при его жизни разошлись по храмам в Апулии, Абруццо, Кампаньи и вывозились в Испанскую империю.
Был открыт для новых веяний в искусстве, направил внимение на творческие находки Микеланджело да Караваджо, обучался на его произведениях. Понятно, что выполнил две копии композиций Караваджо «Избиение Христа плетьми».
Не считая Неаполя выполнил заказ религиозных общин в городках Рим, Болонья, Флоренция, Венеция. Сам брал произведения других живописцев и зарабатывал на жизнь их перепродажей.
Посреди учеников Фабрицио Сантафеде — Массимо Станционе (ок. 1586—1656), Джованни де Грегорио (1580—1656)
Погиб в Неаполе 1634 года.
Избранные произведения
«Мадонна с малышом и святыми», 1580, Монтеоливето «Поклонение пастухов» Благовещение, 1592, Санта-Мария-де-ла-От, Бургос, Испания «Папа римский Климент VIII и монашки-кармелитки» «Мадонна в славе и Св. Доменико и Томмазо дьАкино» алтарь «Поклонение пастухов», Музей Каподимонте, Неаполь «Вознесение Богородицы» «Коронование Богородицы», 1602, церковь Санта-Мария-ла-Нова семь алтарных образов вместе с алтарем Караваджо «Семь дел милосердия» «Апостол Петр оживляет Табита», 1611, церковь Пио Монте делла Мизерикордия «Христос в доме Марии и Марфы», 1612, церковь Пио Монте делла МизерикордияГалерея
«Папа римский Климент VIII и монашки-кармелитки»
«Поклонение пастухов»
«Мадонна в славе и Св. Доменико с Томмазо д'Акино»
«Христос в доме Марии и Марфы», 1612, церковь Пио Монте делла Мизерикордия
«Апостол Петр оживляет Табита», 1611, церковь Пио Монте делла Мизерикордия
«Папа римский Климент VIII и монашки-кармелитки»
«Поклонение пастухов»
«Мадонна в славе и Св. Доменико с Томмазо д'Акино»
«Христос в доме Марии и Марфы», 1612, церковь Пио Монте делла Мизерикордия
«Апостол Петр воскрешает Табита», 1611, церковь Пио Монте делла Мизерикордия